Năm 1976 sau khi sáp nhập tỉnh Hậu Giang, đội bóng đá Thanh niên Hậu Giang ra đời.

Năm 1991 đội bóng đá Thanh niên Hậu Giang giải tán và được chuyển tiếp cho tỉnh Cần Thơ khi tỉnh Hậu Giang được chia tách thành hai tỉnh Cần Thơ và Sóc Trăng.

Năm 1994 đội bóng đá Cần Thơ vô địch giải A1 toàn quốc và giành được vé lên chơi tại Giải Bóng Đá Vô Địch Quốc gia 1996.Tuy nhiên, ở mùa giải năm đó, đội thi đấu không thành công và bị xuống hạng.

Năm 2003 đội bóng đá Thanh niên Cần Thơ được chuyển giao về thành phố Cần Thơ khi tỉnh Cần Thơ tách lập tỉnh Hậu Giang và thành phố Cần Thơ trực thuộc trung ương. Mùa giải 2004 đội bóng đá Cần Thơ của thành phố Cần Thơ tham dự giải bóng đá hạng nhất quốc gia 2004 bằng xuất của đội bóng đá Thanh niên Cần Thơ (tỉnh Cần Thơ trước đây).

Ngày 16 tháng 8 năm 2014 đội bóng Xổ số kiến thiết Cần Thơ thắng Hùng Vương An Giang 3-0 ở trận play-off tại Bình Dương để giành quyền lên chơi tại V.League kể từ mùa bóng 2015.

Trong mùa giải đầu tiên lên chơi tại V.League, đội bóng đã chi đến 60 tỷ đồng, chỉ để được trụ hạng.

Đầu mùa giải 2016, đội bóng tiếp tục đầu tư lớn và bài bản hơn khi ký hợp đồng với vua phá lưới mùa trước của V.League là Patiyo Tamwbe cùng hàng loạt cầu thủ chất lượng khác. Cũng kể từ mùa giải này thì nhãn hiệu thời trang Keepdri chính thức ký hợp đồng tài trợ áo đấu cho đội bóng có thời hạn là 1,5 năm với giá trị lên đến 450 triệu đồng.

Tuy nhiên, trong mùa giải 2017, đội chơi rất tệ và tụt xuống vị trí thứ 13 và phải đá trận play-off với đội bóng thứ 2 tại giải Hạng nhất quốc gia 2017, họ đã thành công; 1 năm sau, đội chỉ thắng được 4 trận, thua 13 trận và phải xuống giải Hạng Nhất quốc gia 2019